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李啟靖 博士
天科雅 聯(lián)合創(chuàng)始人
分子免疫學(xué)家，北京大學(xué)生化及分子生物學(xué)系學(xué)士，加州大學(xué)河濱分校生化及分子生物學(xué)博士，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院及霍華德休斯研究所分子免疫學(xué)博士后，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)、分子腫瘤學(xué)終身教授。
佰傲谷BioValley：選擇創(chuàng)立天科雅的原因? 李啟靖：創(chuàng)立天科雅的契機(jī)是我們看到范圍更廣的實體瘤領(lǐng)域還沒有很好的細(xì)胞治療應(yīng)對方案，而TCR-T在實體瘤治療上有獨(dú)特優(yōu)勢。
佰傲谷BioValley：是否能介紹一下天科雅的研發(fā)策略?
李啟靖：天科雅的3個技術(shù)平臺是針對公司所觀察到的行業(yè)痛點(diǎn)設(shè)計而來。首先是高效準(zhǔn)確篩選TCR。人體的TCR有數(shù)十萬個，在其中找出親和力適中的TCR比較困難，主要體現(xiàn)在篩選效率通常較低。TCR篩選的技術(shù)門檻很高，目前在進(jìn)行臨床試驗的成熟TCR屈指可數(shù)。我們的解決方案是建立TRUST平臺，使用包括單細(xì)胞測序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，同步分析TCR的轉(zhuǎn)錄水平與功能性作用來降低假陽性率，從而縮短藥物開發(fā)的時間及成本。目前，我們利用TRUST平臺已經(jīng)篩選出超過20個新靶點(diǎn)TCR。
第二是細(xì)胞治療都會面臨的腫瘤微環(huán)境問題。腫瘤微環(huán)境的存在，可能讓靶向藥到不了腫瘤局部，或者即使到達(dá)腫瘤局部也會被抑制，這是TCR-T和CAR-T在實體瘤方面一直沒有大突破的原因之一。對此，我們的核心策略是把T細(xì)胞變成載藥平臺。公司開發(fā)了CHECK-T技術(shù)平臺，利用病毒改造T細(xì)胞。我們在病毒中加載兩條序列，分別表達(dá)TCR和對抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的組件，再轉(zhuǎn)染T細(xì)胞做成TCR-T產(chǎn)品。這樣一方面可以利用TCR的靶向性，將產(chǎn)品真正帶到腫瘤局部來發(fā)揮作用；一方面可以通過細(xì)胞藥起到聯(lián)合用藥的效果，有效降低聯(lián)合用藥帶來的高治療成本問題。這一思路近年來開始在業(yè)界逐漸受到關(guān)注，今年在權(quán)威雜志上有一篇相關(guān)的報道。天科雅這方面工作啟動的比較早，在4年前已經(jīng)從南加州大學(xué)獲得相關(guān)病毒改造專利的授權(quán)（由公司科學(xué)創(chuàng)始人開發(fā)）。
第三是腫瘤的異質(zhì)性。所謂腫瘤異質(zhì)性指腫瘤自身不斷變異來躲過體內(nèi)T細(xì)胞的追殺。T細(xì)胞藥物對有表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤殺傷非常有效，但很多實體腫瘤沒有表達(dá)靶點(diǎn)，對于沒有表達(dá)靶點(diǎn)的腫瘤T細(xì)胞藥物無效，因而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，這是行業(yè)要解決的另一痛點(diǎn)。天科雅第三個技術(shù)平臺TURBO-T即為應(yīng)對這一難題，同樣設(shè)計成載藥平臺模式，在TCR-T產(chǎn)品開發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子，激發(fā)體內(nèi)免疫以對抗腫瘤異質(zhì)性。
現(xiàn)在天科雅已經(jīng)開發(fā)了3代不同的TCR-T產(chǎn)品。第一代產(chǎn)品主要是裸靶點(diǎn)，也就是只單純加載TCR，主要是驗證TCR的安全性和有效性，目前開展了研究者發(fā)起的臨床（IIT）實驗，納入幾十例患者。從我們的角度來說，對患者獲益比較大的是加載了組件的第二代和第三代產(chǎn)品。但從臨床步驟說，我們的TCR是全新的，因此必須要先驗證TCR的安全性和有效性，再來驗證加載其他功能組件后產(chǎn)品的有效性，否則兩部分都是全新的，風(fēng)險會較高?，F(xiàn)在公司已經(jīng)基本完成靶點(diǎn)的驗證，在這些已驗證TCR的基礎(chǔ)上，專注推動第二代和第三代產(chǎn)品。
第二代產(chǎn)品依托CHECK-T技術(shù)平臺，在解除免疫抑制的靶點(diǎn)選擇上，天科雅首選加載比較成熟的PD-1/L1。表達(dá)PD-1/L1抗體的序列也由天科雅自主開發(fā)。第二代已經(jīng)有5個產(chǎn)品，分別針對子宮頸癌、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。
第三代加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子的產(chǎn)品有兩款，分別針對鼻咽癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。第三代產(chǎn)品機(jī)制和思路更為新穎，天科雅這方面工作啟動的較早，可說是全球首個進(jìn)入人體試驗階段的公司。加載的腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子在動物實驗中，無論腫瘤是否有突變的靶點(diǎn)，我們的產(chǎn)品都顯示出比較強(qiáng)的療效。該組件聚集在局部，不會在自身血液中循環(huán)，加強(qiáng)局部腫瘤治療效果同時又能保證安全性。這款腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子其實并不是新的設(shè)計，其原有組件在臨床試驗中展示出很強(qiáng)的療效，但毒性也非常大，所以，天科雅整個的研發(fā)思路在于設(shè)計怎么減少毒性，讓其在局部發(fā)揮作用的情況下降低毒副作用?？紤]到不同特性，天科雅對這兩代產(chǎn)品的臨床推動方案也有所不同，第二代產(chǎn)品針對比較成熟靶點(diǎn)，正在中美兩地申報IND，目前在開展安全性爬坡試驗；而第三代產(chǎn)品由于機(jī)制更為新穎，會首選在中國開展IIT研究，預(yù)計也將在近期啟動臨床試驗。
適應(yīng)癥的選擇：首先需考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，第一批進(jìn)入臨床試驗的管線需要驗證公司的概念，針對的是因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，如EBV、HPV等，此類腫瘤的特點(diǎn)是表面抗原只在腫瘤表達(dá)，大幅度降低治療中有可能引發(fā)的脫靶風(fēng)險。其次，適應(yīng)癥的選擇需要針對未被滿足的臨床需求，這樣才會在商業(yè)上有更大發(fā)展空間。目前天科雅選擇的適應(yīng)癥是針對晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難治性的腫瘤，比如PD-1不應(yīng)答或者復(fù)發(fā)的患者等，這類患者目前沒有任何其他治療方式。最后，從商業(yè)上考慮，公司會優(yōu)先選擇臨床驗證速度比較快的適應(yīng)癥，例如鼻咽癌，選擇在中國南方（鼻咽癌最集中的地方）來進(jìn)行臨床試驗。
雷佑甯 博士
天科雅 CTO
雷佑甯博士，天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。
演講題目：CMC challenges for cell therapy products
佰傲谷BioValley：加入天科雅的契機(jī)?
雷佑甯：我在美國拿到博士學(xué)位后回國，先后在復(fù)宏漢霖以及強(qiáng)生工作過，我印象最深刻的就是目前的研發(fā)產(chǎn)品，不管是小分子、大分子或是細(xì)胞療法都已經(jīng)在血液瘤上取得相當(dāng)程度的突破了，然而在實體腫瘤上還是沒有太突出的療效，所以當(dāng)我的博士導(dǎo)師王品教授找到我，跟我講述了天科雅未來發(fā)展方向的時候，以及目前開發(fā)中的產(chǎn)品在實體腫瘤上的效果。能夠?qū)W(xué)校中研究的理論基礎(chǔ)和大型制藥公司的產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)行實踐組合，并應(yīng)用到目前研發(fā)成果相對空白但有強(qiáng)烈市場需求的模塊，這對我是非常有吸引力的，所以我決定加入天科雅一起對抗實體腫瘤。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來的規(guī)劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng)新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設(shè)立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎(chǔ)。公司的TCR開發(fā)、病毒與細(xì)胞改造等幾個平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團(tuán)隊。目前公司內(nèi)部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實施高速開發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時設(shè)有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿足同時在中、美實現(xiàn)商業(yè)化的要求。目前國內(nèi)的法規(guī)并不允許出口帶有人類遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細(xì)胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無法實現(xiàn)同時在中美商業(yè)化的規(guī)劃的。此外，目前主流的細(xì)胞產(chǎn)品都屬于個體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進(jìn)行生產(chǎn)，這也限制了跨國運(yùn)輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房。在廣州，天科雅設(shè)有一個占地5000平米的GMP廠房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設(shè)有一個300平米GMP廠房用于快速開展早期臨床試驗。在過去三年中，天科雅自主開發(fā)了十幾個管線，并成功在POC臨床入組超過50名患者，積累了良好的臨床治療的數(shù)據(jù)，培養(yǎng)出一個擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團(tuán)隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規(guī)范進(jìn)行病毒生產(chǎn)以及細(xì)胞生產(chǎn)的平臺，同時，我們也積極地與中美兩地的藥廠合作開展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng)始團(tuán)隊是最早一批參與美國T細(xì)胞藥物開發(fā)的團(tuán)隊，并在中國以優(yōu)異的臨床和CMC數(shù)據(jù)率先成功申報IND。公司在創(chuàng)立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場地和團(tuán)隊進(jìn)行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠合作進(jìn)行創(chuàng)新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個項目的CMC研究以及申報資料準(zhǔn)備，預(yù)計在未來1年內(nèi)在中美兩地提交3個IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個管線推向市場，展望在未來3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線的規(guī)劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來幾年與大藥廠建立起合作，以開發(fā)大中華區(qū)以外的市場，包括美國、日本、歐洲等。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來的規(guī)劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng)新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設(shè)立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎(chǔ)。公司的TCR開發(fā)、病毒與細(xì)胞改造等幾個平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團(tuán)隊。目前公司內(nèi)部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實施高速開發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時設(shè)有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿足同時在中、美實現(xiàn)商業(yè)化的要求。目前國內(nèi)的法規(guī)并不允許出口帶有人類遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細(xì)胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無法實現(xiàn)同時在中美商業(yè)化的規(guī)劃的。此外，目前主流的細(xì)胞產(chǎn)品都屬于個體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進(jìn)行生產(chǎn)，這也限制了跨國運(yùn)輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房。在廣州，天科雅設(shè)有一個占地5000平米的GMP廠房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設(shè)有一個300平米GMP廠房用于快速開展早期臨床試驗。在過去三年中，天科雅自主開發(fā)了十幾個管線，并成功在POC臨床入組超過50名患者，積累了良好的臨床治療的數(shù)據(jù)，培養(yǎng)出一個擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團(tuán)隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規(guī)范進(jìn)行病毒生產(chǎn)以及細(xì)胞生產(chǎn)的平臺，同時，我們也積極地與中美兩地的藥廠合作開展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng)始團(tuán)隊是最早一批參與美國T細(xì)胞藥物開發(fā)的團(tuán)隊，并在中國以優(yōu)異的臨床和CMC數(shù)據(jù)率先成功申報IND。公司在創(chuàng)立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場地和團(tuán)隊進(jìn)行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠合作進(jìn)行創(chuàng)新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個項目的CMC研究以及申報資料準(zhǔn)備，預(yù)計在未來1年內(nèi)在中美兩地提交3個IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個管線推向市場，展望在未來3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線的規(guī)劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來幾年與大藥廠建立起合作，以開發(fā)大中華區(qū)以外的市場，包括美國、日本、歐洲等。
本文來源：佰傲谷
